মুলাদী উপজেলার নামকরণের ক্ষেত্রে বলা হয়ে থাকে খ্রিস্টপূর্ব ১৫০০ অব্দে এখানে একটি চর জেগে উঠে এবং সেটাই মূলভূমি হিসেবে পরিচিত ছিল। এখানে মূল অর্থ প্রধান আর দ্বীপ মানে ভূমি। সেই থেকেই মুলাদীর নামকরণ হয়েছে বলে অনেকের ধারণা। এছাড়া ধর্ম প্রচার করতে মুলাই খান নামক এক দরবেশ এতদঞ্চলে এসেছিলেন। তিনি বিভিন্ন ধর্মীয় কাজের জন্য এই এলাকায় খুবই জনপ্রিয় ছিলেন, ধারণা করা হয় মুলাই খানের নামানুসারে এই জনপদের নাম হয়েছে মুলাদী।মুলাদীর ‘দী’ শব্দাংশটি এসেছে সম্ভবত দ্বীপ হতে। বর্তমান মুলাদী উপজেলা বিশাল বিশাল নদী বেষ্টিত দ্বীপসদৃশ একটি ভূখণ্ড।

এই ভূখণ্ডে মুলাই খান ইসলাম প্রচারের জন্য এসে আস্তানা স্থাপন করলে তা ‘মুলাই দ্বীপ’ নামে পরিচিতি পায় এবং লোকমুখে বিবর্তিত ও সংক্ষিপ্ত হয়ে মুলাদ্বীপ এবং তা হতে বর্তমান মুলাদী রূপলাভ করেছে। এছাড়া ‘দী’ শব্দটি ডিহি শব্দের অপভ্রংশ হতে পারে। একসময় (১৯২২ সালের পূর্বে) কয়েকটি মৌজা নিয়ে একটি তৌজি এবং কয়েকটি তৌজি নিয়ে একটি ডিহি গড়ে উঠতো। আজকের মুলাদী একসময় একটি ডিহি ছিল এবং তা মুলাই খানের নামানুসারে মুলাই ডিহি নামে পরিচিত ছিল। পরে লোকমুখে পরিবর্তিত হয়ে মুলাদী নাম ধারণ করা অস্বাভাবিক নয়। ১৬১৫ সালে, বারো ভুইয়াদের পরাজয়ের পর, ভাওয়ালের জমিদার ফজলউদদ্বীন মুহাম্মাদ গাজী ও তার ছেলে সানওয়ারুদ্দিন মুহাম্মাদ গাজী(সোনা গাজী)কে নির্বাসিত করা হয় এই মুলাই দ্বীপ/মুলাদী র উত্তরে (যা এখন সফিপুর ইউনিয়ন)।সেখান থেকে গাজীদের এই অঞ্চলে আসা।জনমুখে বলা হয়,এই মুলাদী মধ্যযুগীয় সময় গাজী,হাওলাদারেরা সমৃদ্ধ করেছে। ঐতিহাসিকদের মতে,মুলাদী সভ্যতা বহু প্রাচীন।মুলাদী উপজেলা এক সময় ছিল ঢাকা-জামালপুর রাজস্ব জেলার অন্তর্গত।

১৮৭৩ সাল পর্যন্ত এ জেলায় একটি মাত্র মধ্যস্বত্ব ছিল এবং ১৯০৮ সাল নাগাদ এ অঞ্চলে অনেকগুলো মধ্যস্বত্ব সৃষ্টি হয়।১৮৯৯ সালে মুলাদী থানা করণ করা হয়। এর মধ্যে তালুকদার ও হাওলাদার শ্রেণীই ছিল সবচেয়ে প্রভাবশালী মধ্যস্বত্ব। ১৯৫১ সালে জমিদারি উচ্ছেদ হলে মুলাদী থানায় একজন রাজস্ব সার্কেল অফিসার নিযুক্ত হয়। ১৯০৫ সালের বঙ্গ-ভঙ্গ আন্দোলন, খেলাফত আন্দোলন এবং বায়ান্নের ভাষা আন্দোলনে মুলাদী উপজেলার অধিবাসীদের গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা ছিল। ১৯৭১ সালের মুক্তিযুদ্ধে মুলাদিতে পাকসেনারা নদীর দুই পাশ দিয়ে মর্টার ও মেশিনগানের গুলিতে ৪২ জন নিরীহ লোককে হত্যা করে। মুক্তিযোদ্ধারা নন্দীর বাজারে পাকবাহিনীর গানবোট ডুবিয়ে দেওয়ায় সেখানে তারা ব্যাপক হত্যাকাণ্ড চালায়। কালীগঞ্জ এলাকায় সপ্তাহব্যাপী পাকবাহিনী ধ্বংসযজ্ঞ চালায়।মুক্তিযুদ্ধের স্মৃতিচিহ্ন খাসেরহাটে বীর মুক্তিযোদ্ধাদের সমাধি।