১৯৭১ সালে মুক্তিযুদ্ধের সময় এ জেলায় পাকবাহিনী ও তাদের দোসররা ব্যাপক অগ্নিসংযোগ, হত্যা ও ধ্বংসযজ্ঞ চালায়। মুক্তিযুদ্ধে সাবেক মাদারীপুর মহকুমার সার্বিক দায়িত্বে ছিলেন কর্ণেল শওকত আলী ও স্টুয়ার্ট মজিবুর রহমান। মে মাসে শরিয়তপুর সদর উপজেলার কয়েকটি স্থানে মুক্তিযোদ্ধা ও পাকবাহিনীর মধ্যে ব্যাপক সংঘর্ষ হয়। এসব সংঘর্ষে ৩১৩ জন পাকসেনা নিহত হয়। ভেদরগঞ্জ উপজেলায় পাকবাহিনীর সাথে ২টি খন্ডযুদ্ধ এবং ১টি সম্মুখ লড়াইয়ে বহুসংখ্যক মুক্তিযোদ্ধা শহীদ হন। ডামুড্যা কলেজের দক্ষিণে পাকবাহিনী ও মুক্তিযোদ্ধাদের মধ্যে সম্মুখ লড়াইয়ে আহসানুল হক ও আব্দুল ওয়াহাবসহ ৯ জন মুক্তিযোদ্ধা শহীদ হন। মুজিববাহিনী এ উপজেলায় গেরিলা পদ্ধতিতে যুদ্ধ চালায়। মুক্তিযোদ্ধাদের সঙ্গে পাকবাহিনীর অন্য এক লড়াইয়ে গোঁসাইরহাট উপজেলায় ৫ জন মুক্তিযোদ্ধা শহীদ হন। নড়িয়া উপজেলায় মুক্তিযোদ্ধারা থানা আক্রমণ করে অস্ত্র লুট করে এবং পরে পাকবাহিনী এ এলাকায় ঘর-বাড়িতে অগ্নিসংযোগ করে ও ধ্বংসযজ্ঞ চালায়। মুক্তিযুদ্ধের সময় জাজিরা উপজেলায় পাকসেনাদের সঙ্গে মুক্তিযোদ্ধাদের বেশ কয়েকটি খন্ডযুদ্ধ সংঘটিত হয় এবং বেশ কয়েকজন মুক্তিযোদ্ধা শহীদ হন।

মুক্তিযুদ্ধের স্মৃতিচিহ্ন গণকবর ২ (মহিসার, আটিপাড়া); স্মৃতিসৌধ ৯; স্মৃতিস্তম্ভ ৮।